Activación epigenética del gen SERPINA3 como estrategia compensatoria para la deficiencia de alfa-1 antitripsina: propuesta de un modelo con CRISPRa
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Resumen
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD) es una enfermedad genética asociada principalmente con mutaciones en SERPINA1, que ocasionan acumulación de proteína mal plegada en el hígado y menor protección antiproteasa pulmonar. Este artículo revisa los avances recientes en terapias génicas para la AATD y propone un modelo alternativo basado en la activación epigenética de SERPINA3 mediante CRISPRa. La estrategia utilizaría ARNm de dCas9-VP64 o dCas9-p300core y sgRNA dirigidos al promotor de SERPINA3, administrados mediante nanopartículas lipídicas funcionalizadas con GalNAc. La propuesta se evaluaría inicialmente en hepatocitos derivados de células iPSC y posteriormente en modelos murinos con hígado humanizado. Se analizarían la expresión génica, la secreción de alfa-1-antiquimotripsina, la actividad antiproteasa, la viabilidad celular y los posibles efectos fuera del objetivo. El modelo busca determinar si la activación controlada de SERPINA3 puede compensar parcialmente el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas característico de la AATD sin modificar directamente la secuencia del ADN.
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